瑪巴洛沙韋（Xofluza）是Cap依賴型核酸内切酶抑制(zhì)劑（Cap-dependent endonuclease inhibitor），也(yě)是目前唯一一款獲批用(yòng)于治療流感的(de)單劑量口服藥物(wù)，爲美(měi)國FDA近20年來首次批準的(de)具有(yǒu)新型作用(yòng)機制(zhì)的(de)抗流感病毒藥物(wù)。目前已在包括美(měi)國、日本、中國在内的(de)多個(gè)國家獲批。

       南京知和(hé)創新藥研究院開(kāi)發的(de)LHZH基于巴洛沙韋分(fēn)子，在對抗病毒耐藥性和(hé)提升抗病毒活性方面進行(xíng)了針對性設計(jì)。同時，具有(yǒu)廣譜抗流感的(de)特性，對甲、乙型流感病毒、高(gāo)緻死禽流感病毒等均具有(yǒu)非常優越的(de)活性，并預期具有(yǒu)更加優異的(de)口服生物(wù)利用(yòng)度，無食物(wù)效應問題，進一步提高(gāo)了安全有(yǒu)效性；且不受48小(xiǎo)時内服藥黃(huáng)金(jīn)期的(de)限制(zhì)，在症狀出現72小(xiǎo)時後服藥仍然有(yǒu)效，也(yě)不易受到(dào)流感病毒變異的(de)影響而産生抗藥性。具備了第二代巴洛沙韋的(de)主要特征。

       目前，在研或已上(shàng)市的(de)抗流感PA抑制(zhì)劑，專利期均較長，短期内沒有(yǒu)仿制(zhì)的(de)可(kě)能(néng) 。南京知和(hé)開(kāi)發的(de)LHZH項目已申請專利（專利号：202111291506.9），具有(yǒu)獨立知識産權，不受相(xiàng)關專利的(de)限制(zhì) 。

       巴洛沙韋酯是前藥，在體内水(shuǐ)解爲巴洛沙韋而發揮作用(yòng)。培優科學家運用(yòng)AI技術(shù)，在深入研究其構效關系基礎上(shàng)，借助變分(fēn)自編碼器(qì)與強化學習(xí)組合的(de)深度學習(xí)、機器(qì)學習(xí)，進行(xíng)了靶點驗證和(hé)活性篩選工(gōng)作，深入研究Cap依賴型核酸内切酶結構學和(hé)生理(lǐ)生化學特征，對基礎研究數據進行(xíng)識别、分(fēn)類、提取、分(fēn)析，準确預測“藥物(wù)-靶點”相(xiàng)互作用(yòng)關系，優化設計(jì)的(de)具有(yǒu)me-better潛質候選化合物(wù)。

       根據對标化合物(wù)構效關系的(de)深入研究，保留了其發揮抗流感作用(yòng)至關重要的(de)結構特征，從兩個(gè)方面引入分(fēn)别具有(yǒu)對抗病毒變異和(hé)增強抗病毒活性作用(yòng)的(de)結構片段，因而在關鍵非臨床對比研究中表現優異，完全達到(dào)設計(jì)目标：不受48小(xiǎo)時服藥時間的(de)限制(zhì)，且不易産生抗藥性，具備了第二代巴洛沙韋的(de)特征，在某種程度上(shàng)可(kě)稱之爲加強版的(de)第二代瑪巴洛沙韋。

成熟度與風險分(fēn)析

       LHZH設計(jì)思路(lù)中的(de)HBJ策略已有(yǒu)進入二期臨床的(de)候選藥，研究結果令人(rén)鼓舞；XI引入策略化合物(wù)也(yě)獲臨床默示許可(kě)。兩策略并行(xíng)實施不僅會(huì)大(dà)大(dà)增強候選藥優勢，成功把握度也(yě)将進一步得到(dào)保障，項目風險極低，具有(yǒu)極高(gāo)開(kāi)發前景。

       本項目化合物(wù)LHZH在避開(kāi)已有(yǒu)專利的(de)同時也(yě)形成了自己的(de)專利。已同知識産權專家進行(xíng)多次推演討(tǎo)論，并委托國家知識産權局專利檢索咨詢中心檢索專利相(xiàng)關化合物(wù)，檢索結果表明(míng)未檢出相(xiàng)關公開(kāi)結構，這說明(míng)本發明(míng)化合物(wù)在新穎性、創造性和(hé)實用(yòng)性方面均可(kě)滿足專利授權條件(jiàn)；已開(kāi)展的(de)體内外藥效等多項關鍵性研究表明(míng)其效果顯著。

       同時，LHZH合成步驟比巴洛沙韋減少(shǎo)6步，手性中心減少(shǎo)，生産周期和(hé)成本将大(dà)大(dà)降低，在即将到(dào)來的(de)DRGs付費模式下，将比已上(shàng)市或在研同靶點化合物(wù)更具整體競争優勢。