“NASH”

随著(zhe)肥胖、II 型糖尿病及其相(xiàng)關代謝綜合征的(de)流行(xíng)，非酒精性脂肪肝病患病率不斷攀升。是一種潛在的(de)進行(xíng)性疾病，可(kě)能(néng)發展爲更嚴重的(de)非酒精性脂肪肝炎（NASH），進一步進展形成肝纖維化(liver fibrosis)、肝硬化(cirrhosis)或肝細胞癌(hepatocellular carcinoma）。 

NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)

“MGL-3196(resmetirom)”

2024年3月(yuè)14日MGL-3196（resmetirom）FDA批準上(shàng)市，Resmetirom的(de)批準是NASH治療領域的(de)重大(dà)突破。

MGL-3196是一種口服小(xiǎo)分(fēn)子肝髒靶向、選擇性甲狀腺激素受體β亞型（thyroid hormone receptor β，THR-β）激動劑，也(yě)是NASH治療領域中首個(gè)達到(dào)Ⅲ期臨床試驗主要終點的(de)藥物(wù)。

“流行(xíng)病學與市場(chǎng)規模”

據不完全統計(jì)，全球NASH患病人(rén)數從2016 年的(de)3.1 億人(rén)已上(shàng)升到(dào)2020 年的(de)3.5 億。2021-2030年，全球NASH患病人(rén)數将持續增長，預計(jì)2030年将達到(dào)4.9 億人(rén)。中國NASH 患病人(rén)數2020 年已達到(dào)3870 萬人(rén)，預測2021-2030年，中國的(de)NASH患病率将以更快的(de)速度增長，2030 年将達到(dào)5,550 萬人(rén)。

全球NASH市場(chǎng)規模（億美(měi)元）和(hé)中國NASH市場(chǎng)規模（億元）

發病機制(zhì)

NASH 發病機制(zhì)仍不十分(fēn)明(míng)确，目前有(yǒu)多種理(lǐ)論用(yòng)于解釋NASH的(de)發病機制(zhì)，但(dàn)仍無統一定論。NAFL的(de)發病機制(zhì)是由于脂肪酸的(de)積累（>5%），導緻肝細胞的(de)脂肪毒性（脂肪變性），而NASH是一種更漸進的(de)肝髒脂肪變性，所以普遍認爲NASH 和(hé)其它非酒精性脂肪肝病均與代謝異常有(yǒu)關，主要與脂質代謝異常有(yǒu)關。

肝髒脂質主要有(yǒu)4種來源：A. 遊離(lí)脂肪酸通過脂肪細胞和(hé)脂肪組織的(de)脂解作用(yòng)釋放(fàng)；B. 從循環中攝取脂質；C.和(hé)D. 從醣類到(dào)三酰甘油的(de)重新脂肪生成。

消除途徑隻有(yǒu)一種：E. 脂質通過線粒體的(de)β-氧化作用(yòng)被清除，并由極低密度脂蛋白（VLDL）輸出。

NASH疾病進程（修改自Esler WP and Bence, KK, 2019.）

當肝髒脂肪的(de)積累速度超過消除速度時，就會(huì)導緻肝髒脂肪堆積，進而引起NAFL或NASH。：F. 脂肪毒性引起的(de)漸進性肝損傷導緻肝細胞氣球化和(hé)激活炎症反應（肝炎）。G. 炎症反應刺激肝星狀細胞（HSC）的(de)活化并産生廣泛的(de)細胞外基質（ECM）重塑，導緻更嚴重的(de)肝纖維化。

NASH主要表現爲5%以上(shàng)的(de)肝細胞脂肪病變、小(xiǎo)葉内炎症、肝細胞氣球樣變性。

項目優勢及風險分(fēn)析

“NASHDSC192是采用(yòng)結構修飾得到(dào)的(de)甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）激動劑。總體上(shàng)，具有(yǒu)選擇性好、活性高(gāo)、藥代特性優、給藥劑量低、肝髒暴露量大(dà)、安全性好的(de)特點。”

1.活性/藥效優勢

活性提高(gāo)，選擇性強：DSC192是THR-β強效激動劑，細胞水(shuǐ)平實驗中，對THR-β的(de)活性與MGL-3196相(xiàng)當或略強， THRα/β選擇性明(míng)顯優于MGL-3196;

體内藥效試驗表明(míng)DSC192顯著改善NASH小(xiǎo)鼠症狀，等劑量下作用(yòng)效果優于MGL-3196；

2.藥代優勢

在體外，固體和(hé)溶液穩定性均良好；

DSC192達峰時間快于對照(zhào)藥MGL-3196，可(kě)以推測DSC192口服給藥後快速吸收；

相(xiàng)比于MGL-3196，DSC192口服給藥後峰濃度和(hé)暴露量均提高(gāo)約2.5倍，生物(wù)利用(yòng)度從29%提高(gāo)至52%（考慮到(dào)本項目注射給藥後暴露量更高(gāo)，口服生物(wù)利用(yòng)度的(de)提高(gāo)程度可(kě)能(néng)更高(gāo)），提示給藥劑量可(kě)顯著降低；

肝髒濃度高(gāo)：肝靶向性；存在顯著腸肝循環，進一步增加了肝髒暴露時間；

3、安全性好

已完成的(de)hERG試驗中，最高(gāo)濃度（30 μmol/L）時，對hERG鉀電流的(de)平均抑制(zhì)率小(xiǎo)于50%，推測對hERG鉀電流作用(yòng)的(de)IC50值大(dà)于本試驗測試的(de)最高(gāo)濃度（30 μmol/L）；

4、知識産權

本項目化合物(wù)在避開(kāi)已有(yǒu)專利的(de)同時也(yě)形成了自主知識産權，專利預計(jì)将在2024年9月(yuè)~10月(yuè)授權；

本項目在體内可(kě)代謝出與對标分(fēn)子一樣的(de)氘代的(de)MGL-3196而發揮作用(yòng)。這樣一來，相(xiàng)同的(de)母核既保證了項目的(de)成功率，同時又(yòu)避免了專利侵權的(de)風險。

5、注冊風險

本項目并不是法規定義的(de)普通的(de)酯類前藥，所以它不是2類新藥，而是1類創新藥，也(yě)就不需要與MGL-3196對比出臨床優勢，這樣也(yě)就從注冊角度進一步降低了項目風險。

6、市場(chǎng)容量

NASH市場(chǎng)潛力巨大(dà)，發展前景廣闊。

關鍵研究數據

“溶液穩定性”

“對THR-α和(hé)THR-β的(de)活性及選擇性”

* Selectivity爲EC50（THR-α）/ EC50（THR-β）

結果顯示：在最高(gāo)濃度時仍未得到(dào)化合物(wù)對THR-α的(de)EC50值，DSC192活性成分(fēn)對THR-β的(de)活性與MGL-3196相(xiàng)當或略強，總體上(shàng)，DSC192活性成分(fēn)對THR-β選擇性更高(gāo)。

“對THR-α和(hé)THR-β的(de)活性及選擇性”

結果分(fēn)析：在藥代結束後檢測動物(wù)肝髒藥物(wù)濃度，即在給藥後24小(xiǎo)時，DSC192在肝髒中的(de)暴露量高(gāo)于MGL-3196；綜合，DSC192口服給藥後快速吸收，生物(wù)利用(yòng)度顯著提高(gāo)，有(yǒu)望進一步降低給藥劑量；肝髒暴露時間及暴露量增加，有(yǒu)利于發揮對于NASH的(de)藥效。

“hERG試驗”

最高(gāo)濃度（30 μmol/L）時，對hERG鉀電流的(de)平均抑制(zhì)率小(xiǎo)于50%，因此未拟合Hill方程獲得濃度-反應曲線和(hé)精确的(de)IC50，DSC192對hERG鉀電流作用(yòng)的(de)IC50值大(dà)于本試驗測試的(de)最高(gāo)濃度（30 μmol/L），心髒毒性風險極低。

“小(xiǎo)鼠NASH藥效學試驗”

采用(yòng)高(gāo)脂餐(HFD)誘導小(xiǎo)鼠NASH模型來評價DSC192對NASH的(de)治療作用(yòng)，各組用(yòng)高(gāo)脂餐飼養14周。高(gāo)脂餐飼養8周後，篩選動物(wù)并分(fēn)組，同時開(kāi)始給藥，每天一次，連續6周。實驗結束後，檢測各組動物(wù)血清ALT、AST、TC、TG及肝髒TC、TG，并對肝組織進行(xíng)HE染色，通過NAS評分(fēn)評價。

藥效實驗數據

HE染色觀察顯示，正常組小(xiǎo)鼠肝髒組織肝小(xiǎo)葉與彙管區結構正常。與對照(zhào)組相(xiàng)比，模型組小(xiǎo)鼠可(kě)見嚴重的(de)肝細胞脂肪變，有(yǒu)大(dà)量大(dà)小(xiǎo)不一脂肪空泡，肝細胞氣球樣變，炎症細胞浸潤，顯示出明(míng)顯的(de)肝髒病變; 與模型組相(xiàng)比，供試品組（DSC192）和(hé)對照(zhào)組（DSC192-00，即爲MGL-3196）小(xiǎo)鼠肝組織肝細胞脂肪變、炎症細胞浸潤和(hé)肝細胞氣球樣變明(míng)顯改善。DSC192-L01治療後顯著抑制(zhì)了肝小(xiǎo)葉内炎症細胞的(de)浸潤，且肝細胞核排列整齊，有(yǒu)效減少(shǎo)了肝細胞氣球樣病變。

注：a爲正常組，b爲模型組，c/d/e分(fēn)别爲DSC192低、中、高(gāo)劑量組，f爲陽性對照(zhào)MGL-3196組。

與正常組相(xiàng)比，模型組小(xiǎo)鼠的(de)血清生化指标及肝髒TC和(hé)TG顯著異常，提示模型組小(xiǎo)鼠存在顯著的(de)肝髒損傷。供試品DSC192和(hé)對照(zhào)藥MGL-3196均可(kě)顯著降低HFD誘導的(de)NASH小(xiǎo)鼠的(de)血清ALT、AST、TC和(hé)TG及肝髒TC和(hé)TG，顯示明(míng)顯的(de)劑量相(xiàng)關性效果，且供試品DSC192低劑量與對照(zhào)藥MGL-3196的(de)效果相(xiàng)當。

總體上(shàng)，DSC192和(hé)對照(zhào)藥MGL-3196對NASH有(yǒu)顯著的(de)劑量相(xiàng)關性的(de)治療作用(yòng)。對照(zhào)藥MGL-3196治療效果介于DSC192的(de)低、中劑量之間，DSC192中劑量組和(hé)MGL-3196劑量相(xiàng)同，這也(yě)說明(míng)在相(xiàng)同給藥劑量下，DSC192對于NASH的(de)治療作用(yòng)強于MGL-3196。